Η Ωχρινοποιητική Ορμόνη LH στην (Ιατρικώς Υποβοηθούμενη) Ανθρώπινη Αναπαραγωγή

H ωοθυλακιογένεση πραγματοποιείται υπό τον σύνθετο έλεγχο ορμονών του υποθαλάμου, της υπόφυσης και των ωοθηκών. Από τις ορμόνες αυτές, η οιστραδιόλη μαζί με την προγεστερόνη και τις ινχιμπίνες είναι η ορμόνες που ασκούν τον ρυθμιστικό ρόλο του άξονα υποθάλαμος – υπόφυση – ωοθήκες.

Η Ωχρινοποιητική Ορμόνη (LH) και η ωοθυλακιοτρόπος (FSH) εκκρίνονται από τον πρόσθιο λοβό τα υπόφυσης σε απάντηση στην GnRH και παίζουν κεντρικό ρόλο στην ωοθυλακική ανάπτυξη και την ωορρηξία. Ειδικότερα η LH διεγείρει την έκκριση των ανδρογόνων από τα κύτταρα της θήκης της ωοθήκης, τα οποία μεταφέρονται στα κοκκώδη κύτταρα ώστε να αρωματοποιηθούν σε οιστρογόνα, και συμμετέχει στην ωοθυλακιογένεση και την ωορρηξία ενώ η FSH παίζει διεγερτικό ρόλο στην ανάπτυξη των ωοθυλακίων.

Η δράση και των δύο ορμονών, LH και FSH, είναι απαραίτητη για τη στερεοειδογένεση, την ανάπτυξη των ωοθυλακίων, την ανάπτυξη των κοκκωδών κυττάρων, την πυροδότηση της ωοθυλακιορρηξίας και τη διατήρηση του ωχρού σωματίου.

Ελλιπής παραγωγή ή δράση των LH και FSH έχει αρνητική επίδραση στη γαμετογένεση και την ωοθηκική παραγωγή στεροειδών ορμονών, επηρεάζοντας κατά συνέπεια την γονιμότητα της γυναίκας.

 

Οι αιτίες μειωμένης παραγωγής LH και FSH, όπως το σύνδρομο Kallmann, η εντατική σωματική άσκηση, οι διαταραχές θρέψης, ο σακχαρώδης διαβήτης, οι θυρεοειδοπάθειες, άγχος, οι όγκοι / νέκρωση της υπόφυσης (προλακτίνωμα, σ.Sheehan), έχουν μελετηθεί και περιγραφεί αναλυτικά, ωστόσο δεν έχει δοθεί ιδιαίτερη προσοχή στο αποτέλεσμα της μειωμένης δράσης των γοναδοτροπινών ενώ είναι πλέον γνωστό πως τόσο η παραγωγή τους όσο και η δράση τους συσχετίζονται στενά με την ανθρώπινη αναπαραγωγή και είναι αντικείμενο υψηλού κλινικού ενδιαφέροντος για την ιατρικώς υποβοηθούμενη αναπαραγωγή.

Η δράση των LH και FSH καθορίζεται από διάφορους παράγοντες, όπως τη συχνόητητα και το εύρος των εκκριτικών ώσεων τη GnRH, τις διαφορετικές ισομορφές LH και FSH, τους πολυμορφισμούς των γοναδοτροπινών και των υποδοχέων τους καθώς και το ενδοκυττάριο σύστημα σηματοδότησης.

Επιπλέον στο πεδίο της υποβοηθούμενης αναπαραγωγής, τα ιδιαίτερα δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά, όπως η ηλικία, οι συννοσηρότητες, η επίδραση των αντισυλληπτικών χαπιών και τα θεραπευτικά πρωτόκολλα που περιλαμβάνουν GnRH ανάλογα επηεράζουν την δράση των γοναδοτροπινών και την απάντηση στις εξωγενώς χορηγούμενες γοναδροτροπίνες. Επιπροσθέτως, ολοένα και περισσότερα ερευνητικά δεδομένα δείχνουν πως η Antimullerian hormone (ΑΜΗ) παίζει σημαντικό ρόλο στον νευροενδοκρινικό έλεγχο την αναπαραγωγής και τη δράση LH,FSH, καθώς αυξάνει την συχνότητα των εκκριτικών ώσεων της LH, μειώνει την ευαισθησία των ωοθυλακίων στην FSH, την δράση της αρωματάσης και τους υποδοχείς LH στα κοκκώδη κύτταρα.

 

Οι GnRH αγωνιστές και ανταγωνιστές, που χρησιμοποιούνται κατά την διέγερση των ωοθηκών με στόχο την πρόληψη της εκδήλωσης του κύματος της LH και κατ΄επέκταση της πρόκλησης ωορρηξίας, αν και δίνουν τη δυνατότητα λήψης περισσότερων ωαρίων, προκαλούν μια παροδική έλλειψη LH και FSH.

Συνήθως τα εναπομείναντα κυκλοφορούντα επίπεδα της LH είναι ικανοποιητικά για την πραγματοποίηση της στεροειδογένεσης στα κύτταρα της θήκης. Παρ όλα αυτά επίπεδα LH πολύ χαμηλότερα από τα βασικά μπορεί να επηρεάσουν το αποτέλεσμα της υποβοηθούμενης αναπαραγωγής, ιδιαίτερα σε συγκεκριμένες ομάδες γυναικών.

Eιδικότερα, στο πεδίο της ιατρικώς υποβοηθούμενης αναπαραγωγής, ένας συνδυασμός παραγόντων όπως η αυξημένη ηλικία της γυναίκας – η ηλικία φαίνεται ότι επιδρά στις εκκριτικές ώσεις της GnRH και επομένως και στην έκκριση της LH – και οι γενετικές παραλλαγές των γοναδοτροπινών και των υποδοχέων τους – που επηρεάζουν τη δράση των γοναδοτροπινών – φαίνεται πως επιδεινώνουν περαιτέρω την παροδική μείωση της παραγωγής LH και FSH που προκαλείται απο τα GnRH ανάλογα, πράγμα που οδηγεί σε χαμηλή απόκριση στην ωοθηκική διέγερση.

Πολλές μελέτες έδειξαν πως η συγχορήγηση FSH/LH κατά την ωοθηκική διέγερση μπορεί να βελτιώσει το αποτέλεσμα της διέγερσης σε γυναίκες με παροδική έλλειψη LH/FSH λόγω της λήψης GnRH αγωνιστών / ανταγωνιστών.

Η συγχορήγηση LH/FSH φαίνεται πως είναι πιο ευεργετική σε ορισμένες υποομάδες γυναικών οι οποίες έχουν μεγαλύτερες πιθανότητες να παρουσιάσουν έλλειψη LH/FSH μετά τη χορήγηση του GnRH αναλόγου, όπως είναι οι μεγαλύτερες γυναίκες και η γυναίκες με χαμηλότερη απόκριση απο την αναμενόμενη στην ωοθηκική διέγερση.

Όπως έχει ήδη αναφερθεί στις μεγαλύτερες ηλικιακά γυναίκες έχει παρατηρηθεί μια μεταβολή των εκκριτικών ώσεων της GnRH συνεπεία της ηλικίας, με αποτέλεσμα η λειτουργικότητα του συστήματος των γοναδοτροπινών να επιδεινώνεται με την χορήγηση των GnRH αναλόγων.

Eρευνητικά δεδομένα των τελευταίων ετών υποστηρίζουν πως η συνχορήγηση LH/FSH στην ωοθηκική διέγερση σε γυναίκες 35-39 ετών βελτιώνει τα ποσοστά εμφύτευσης και γεννήσεων. Αναφορικά με την χαμηλή απόκριση στην ωοθηκική διέγερση, η μειωμένη δράση της LH και FSH ίσως να οφείλεται σε βλάβη στο επίπεδο του υποδοχέα ή μετά από αυτόν, πράγμα που προκαλεί τη μειωμένη απάντηση στη θεραπεία διέγερσης.

Τέλος, η θετική επίδραση της προσθήκης στη θεραπεία με FSH LH σε συγκεκριμένες ομάδες γυναικών, όπως οι μεγαλύτερες σε ηλικία γυναίκες και οι χαμηλότερες από τα αναμενόμενα απαντήτριες, φαίνεται επιπλέον πως συσχετίζεται με την ευεργετική επίδραση της LH στο επίπεδο της εμφύτευσης των εμβρύων στη μήτρα.

 

Προτεινόμενη βιβλιογραφία

Alviggi C, Conforti A, Esteves SC, Andersen CY, Bosch E, Bu ̈hler K, . Ferraretti AP, De Placido G, Mollo A, Fischer R. et al. Recombinant luteinizing hormone supplementation in assisted re. productive technology: a systematic review. Fertil Steril 2018a;109: . 644–664

Bosch Ε, Alviggi C, Lispi M, Conforti A, Hanyaloglu A.C, Chuderland D, Simoni M, Raine-Fenning N, Cre ́pieux P, Kol S, Rochira V, D’Hooghe T, Humaidan P,Reduced FSH and LH action: implications for medically assisted reproduction,Human Reproduction, Vol.36, No.6, pp. 1469–1480, 2021

Hill MJ, Levens ED, Levy G, Ryan ME, Csokmay JM, DeCherney AH, . Whitcomb BW. The use of recombinant luteinizing hormone in . patients undergoing assisted reproductive techniques with ad- . vanced reproductive age: a systematic review and meta-analysis. . Fertil Steril 2012;97:1108–1114.e1.

Humaidan P, Bungum L, Bungum M, Andersen CY. Ovarian response . and pregnancy outcome related to mid-follicular LH levels in . women undergoing assisted reproduction with GnRH agonist . down-regulation and recombinant FSH stimulation. Hum Reprod . Oxf Engl 2002;17:2016–2021

 

 

Luteneinizing Hormone LH in (Medically Assisted) Human Reproduction

Folliculogenesis is controlled by a complex interaction among hormones in the hypothalamus, anterior pituitary gland and the ovaries. Oestradiol is the hormone most involved in the regulation of hypothalamic-pituitary-goanadal (HPG) axis, together with progesterone and inhibins.

Luteneinizing Hormone (LH) and follicle stimulating hormone (FSH) are secreted from the anterior pituitary gland in response to GnRH and play a complementary role in follicle development and ovulation.

LH stimulates the secretion of androgens in ovarian theca cells, that are transferred to granulose cells to be converted to estradiol (E2) by aromatase and is involved in follicle development and maturation, while FSH stimulates the development of ovarian follicles. The action of both LH and FSH is required for steroidogenesis, follicular growth, granulosa cell growth, ovulation triggering and maintenance of the corpus luteum A deficiency in LH and FSH production or action compromises gametogenesis and gonadal steroid production, thereby reducing female fertility.

Causes of reduced LH and FSH production such as Kallmann syndrome, intensive exercise and eating disorders, poor controlled diabetes and thyroid disorders, stress habits, pituitary tumours (e.g. prolactinomas) or pituitary infarct (Sheehan’s syndrome) are well described, however deficiency of LH and FSH action has received much less attention, even though it is now recognised that both production and action are relevant for human fertility and are of clinical interest for medically assisted reproduction.

The action of LH and FSH is determined by a variety of factors such as the frequency and amplitude of GnRH peaks, the different isoforms of LH and FSH, polymorphism of LH and FSH and their receptors and intracellular signalling.

Furthermore, in medically assisted reproduction individual demographic, clinical and treatment factors, such as ageing, commmorbidities and the effect of oral contraceptives and GnRH analogue protocols can influence gonadotropin action and the response to exogenous gonadotropins.

Moreover, increasing evidence indicates that anti-Mullerian hormone (AMH) plays a role in the neuroendocrine control of reproduction and in LH/FSH action. It seems that AMH increases LH pulsatility and secretion, inhibits follicle growth by decreasing the sensitivity of ovarian follicles to FSH and decrease aromatase activity and LH receptors in granulosa cells.

GnRH agonists and antagonists and are used during ovarian stimulation to prevent premature ovulation, thus enabling retrieval of more oocytes, cause transient LH and FSH deficiency. Usually, the residual circulating levels of LH are sufficient to support steroidogenesis in theca cells. However, LH levels much lower than baseline can negatively affect IVF outcomes in some women.

In medically assisted reproduction, a combination of factors such as advanced maternal age (ΑΜΑ) – where there is an age related impairment of GnRH pulses – and genetic variants of gonadotropins or their receptors that impair gonadotropin action, may further exacerbate the transient reduced LH and FSH production caused by GnRH analogues, and result in a low or sub-optimal response to ovarian stimulation.

Several studies have shown that r-hFSH and r-hLH co-treatment can improve ovarian stimulation in women with transient LH and FSH deficiency after GnRH agonist or antagonist treatment especially in subgroups of patients who are more prone to develop LH and FSH deficiency after GnRH analogues, such as women of advanced maternal age and hypo-responders. The impaired functioning of the LH and FSH systems in AMA women, could be exacerbated by the transient gonadotropin deficiency induced by GnRH analogue regimens during ovarian stimulation.

Recent data supports that co-treatment with r-hLH and r-hFSH in women between the ages of 35 and 39 years improve both live birth and implantation rates. Regarding hypo response to ovarian stimulation LH and FSH action may be reduced by receptor and post-receptor defects that cause a reduced response to ovarian stimulation. Studies on hypo-response found that ovarian stimulation with r-hFSH/r-hLH resulted in significantly higher clinical pregnancy

Finally, the benefit of r-hFSH/r-hLH treatment for women of advanced age may also be related to the effect of LH on embryo implantation.

 

Suggested bibliography

Bosch Ε, Alviggi C, Lispi M, Conforti A, Hanyaloglu A.C, Chuderland D, Simoni M, Raine-Fenning N, Cre ́pieux P, Kol S, Rochira V, D’Hooghe T, Humaidan P,Reduced FSH and LH action: implications for medically assisted reproduction,Human Reproduction, Vol.36, No.6, pp. 1469–1480, 2021.

Hill MJ, Levens ED, Levy G, Ryan ME, Csokmay JM, DeCherney AH, . Whitcomb BW. The use of recombinant luteinizing hormone in . patients undergoing assisted reproductive techniques with ad- . vanced reproductive age: a systematic review and meta-analysis. . Fertil Steril 2012;97:1108–1114.e1.

Humaidan P, Bungum L, Bungum M, Andersen CY. Ovarian response . and pregnancy outcome related to mid-follicular LH levels in . women undergoing assisted reproduction with GnRH agonist . down-regulation and recombinant FSH stimulation. Hum Reprod . Oxf Engl 2002;17:2016–2021.

 

LH and FSH deficiency is a spectrum conditions with various aetiologies